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2023年3月18日，“不育識(shí)遺”單基因遺傳病攜帶者篩查專題學(xué)術(shù)研討會(huì)在成都希爾頓歡朋酒店順利舉辦。本次研討會(huì)由天昊基因和閱爾基因聯(lián)合舉辦，邀請(qǐng)到了四川省婦幼保健院、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院、西京醫(yī)院、哈佛醫(yī)學(xué)院等各醫(yī)院的遺傳學(xué)與臨床專家，通過線上與線下結(jié)合的方式對(duì)攜帶者篩查的意義、發(fā)展現(xiàn)狀、遺傳咨詢應(yīng)用與挑戰(zhàn)等議題進(jìn)行了深入的交流與討論，在出生缺陷的防治工作中向前邁進(jìn)了一步。
與會(huì)授課嘉賓一覽
四川省婦幼保健院醫(yī)學(xué)遺傳產(chǎn)前診斷科主任汪雪雁教授在開幕辭中強(qiáng)調(diào)了攜帶者篩查在優(yōu)生優(yōu)育和對(duì)妊娠結(jié)局的影響中的重要性，我國(guó)是一個(gè)出生缺陷“大國(guó)”，每年新發(fā)的出生缺陷病例高達(dá)90萬。在常規(guī)孕產(chǎn)檢、無創(chuàng)產(chǎn)前篩查和新生兒遺傳代謝病篩查的推廣下，目前出生缺陷出現(xiàn)染色體病和遺傳代謝病的問題已相對(duì)得到改善，而單基因遺傳病則由于篩查意識(shí)的缺乏往往被忽略，從而使得單基因病仍然嚴(yán)重影響著出生人口質(zhì)量。在5歲以下兒童死亡原因中，出生缺陷占1/5以上的比例，防控形勢(shì)嚴(yán)峻。目前國(guó)內(nèi)攜帶者篩查尚未得到良好的宣教與普及，仍然面臨著諸多難題。
難題一：患者溝通艱難
我國(guó)對(duì)遺傳疾病的檢測(cè)往往是單一的、特定的，例如地中海貧血、遺傳學(xué)耳聾、唐氏綜合癥等。國(guó)外的攜帶者篩查發(fā)展較快，歐洲的一些生育診所會(huì)向接受試管嬰兒或其他輔助生殖技術(shù)的夫婦提供孕前的咨詢與檢測(cè)。美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)培訓(xùn)課程共同主任沈亦平教授通過線上的方式強(qiáng)調(diào)對(duì)患者的宣傳與教育問題，對(duì)于健康無家族史的夫婦難以接受攜帶者篩查的概念、對(duì)其重要性認(rèn)知缺失的現(xiàn)狀提出了新的建議，他認(rèn)為在臨床溝通時(shí)將“遺傳病”轉(zhuǎn)換為“基因病”對(duì)患者進(jìn)行描述可以有效提高患者的接受度。同時(shí)沈亦平教授也指出目前在美國(guó)社會(huì)中攜帶者篩查成為熱烈的社會(huì)議題，公眾對(duì)于只篩查女性存在的性別歧視與壓力問題日益重視，而夫婦雙人檢測(cè)則可能增加經(jīng)濟(jì)成本，對(duì)于攜帶者篩查的普及與推廣不利，如何進(jìn)行選擇也是值得深入思考的問題。
難題二：報(bào)告解讀困難
在二代測(cè)序應(yīng)用領(lǐng)域逐漸拓寬，涉及感染、腫瘤、遺傳等各個(gè)方向的多種檢測(cè)產(chǎn)品如火如荼地發(fā)展之下，目前國(guó)內(nèi)開展攜帶者篩查的檢測(cè)基本都使用了NGS技術(shù)，同時(shí)也有一部分患者在科研或臨床中接受了全外顯子測(cè)序，各種“臨床意義不明確”（variants of uncertain significance，VUS）的突變也就成為了遺傳咨詢工作者的新的難題。重慶醫(yī)科大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院的劉東云主任在會(huì)中分享了她對(duì)于遺傳咨詢工作的經(jīng)驗(yàn)，強(qiáng)調(diào)了VUS不等于不致病，需要建立長(zhǎng)期隨訪深入理解基因功能，同時(shí)在檢測(cè)前提前告知受檢者不確定因素的存在，這一思路引起了在場(chǎng)與會(huì)嘉賓的熱烈討論。
難題三：項(xiàng)目選擇繁難
單基因疾病極其復(fù)雜且多樣，疾病突變類型也同樣復(fù)雜，市面上很多攜帶者篩查的檢測(cè)公司設(shè)計(jì)的檢測(cè)項(xiàng)目包含的疾病種類卻大相徑庭，令人眼花繚亂的各種攜帶者篩查檢測(cè)項(xiàng)目增加了臨床開展攜帶者篩查工作的難度。目前對(duì)于檢測(cè)疾病的種類已有初步共識(shí)即此疾?。旱谝粸樵绨l(fā)且癥狀嚴(yán)重需救治的疾?。坏诙谌巳褐袛y帶率較高的疾病(攜帶率 > 1%)；第三此疾病的基因表型確定；第四產(chǎn)前可診斷的疾??；第五不包括成年發(fā)病的疾病。但目前這些共識(shí)并不能對(duì)基因檢測(cè)公司進(jìn)行約束，一些公司在設(shè)計(jì)篩查項(xiàng)目的過程中會(huì)加入公司內(nèi)部理解，這就導(dǎo)致了產(chǎn)品與產(chǎn)品之間相差巨大。檢測(cè)相差無幾的疾病項(xiàng)目，也會(huì)存在報(bào)告基因突變位點(diǎn)不同的問題。同時(shí)NGS在遺傳病檢測(cè)中無法檢測(cè)血友病倒位、先天性腎上腺皮質(zhì)增生基因融合、脆性X綜合征的短串聯(lián)重復(fù)序列和脊髓性肌肉萎縮癥的拷貝數(shù)變異等等復(fù)雜多樣的突變，導(dǎo)致NGS在遺傳病檢測(cè)中的應(yīng)用始終存在局限性，絕大多數(shù)公司提供的依靠NGS技術(shù)進(jìn)行攜帶者篩查檢測(cè)始終難以解決這些復(fù)雜的問題。除此之外，NGS技術(shù)的成本昂貴，目前市面上開展的各類攜帶者篩查檢測(cè)項(xiàng)目動(dòng)輒三四千元，成為攜帶者篩查項(xiàng)目廣泛普及的經(jīng)濟(jì)障礙。
四川省婦幼保健院產(chǎn)前診斷科的副主任席娜教授分享了我司天昊檢驗(yàn)的一項(xiàng)不依托于NGS平臺(tái)的十五種單基因遺傳病攜帶者篩查的項(xiàng)目，篩選的疾病符合共識(shí)的要求，結(jié)合多種技術(shù)能夠有效檢測(cè)多種不同類型的突變，且由于不使用昂貴的NGS技術(shù)，極大程度提升了經(jīng)濟(jì)效益比，讓攜帶者篩查的推廣充滿曙光。
本次會(huì)議最終在親切熱烈的討論氛圍中圓滿落下帷幕，各位參會(huì)的專家們針對(duì)以上三個(gè)難題對(duì)未來攜帶者篩查的發(fā)展提出了寶貴建議。在臨床工作中，對(duì)于接受篩查的夫婦選擇檢測(cè)時(shí)間，解讀檢測(cè)報(bào)告并針對(duì)報(bào)告提供給患者合理的診療方案對(duì)于每一個(gè)臨床醫(yī)生來說都仍需要不斷實(shí)踐。攜帶者篩查的商品化、大眾接受度、檢測(cè)前后咨詢、以及倫理等問題都有待解決。
相信在未來國(guó)內(nèi)多生殖中心以及產(chǎn)科的努力下，攜帶者篩查將在輔助生殖及產(chǎn)前遺傳疾病檢測(cè)中發(fā)揮其巨大作用。攜帶者篩查不僅需要臨床醫(yī)生和遺傳學(xué)專家的參與推廣，還需要國(guó)家對(duì)此項(xiàng)檢查的開展提供相應(yīng)政策以及醫(yī)療幫助。相關(guān)部門機(jī)構(gòu)應(yīng)該結(jié)合臨床對(duì)于此項(xiàng)技術(shù)的應(yīng)用進(jìn)行規(guī)范及反思。開展攜帶者篩查時(shí)，應(yīng)當(dāng)聯(lián)合政府、醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)、遺傳學(xué)協(xié)會(huì)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)，在多方努力下向大眾提供合理化、合法化、統(tǒng)一化、規(guī)范化的攜帶者篩查。如果攜帶者篩查能夠?yàn)榇蟊娝熘@對(duì)于提升出生人口質(zhì)量，降低出生缺陷，構(gòu)建“健康中國(guó)”將意義重大。
天昊檢驗(yàn)貝康諾®22種遺傳病基因突變攜帶者篩查是針對(duì)二十二種發(fā)病率較高或預(yù)后較嚴(yán)重的遺傳病，我司選擇了28個(gè)疾病相關(guān)基因或區(qū)域的637個(gè)突變進(jìn)行檢測(cè)，疾病包括：遺傳性耳聾，地中海貧血，假肥大性肌營(yíng)養(yǎng)不良，血友病A，脆性X綜合征， X-性連鎖魚鱗病，脊髓性肌肉萎縮癥，苯丙酮尿癥，先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥，甲基丙二酸血癥，肝豆?fàn)詈俗冃?，龐貝氏病，Xp11.22微重復(fù)綜合征，Pelizaeus-Merzbacher病，MECP2重復(fù)綜合征，Int22h1/Int22h2介導(dǎo)的Xq28重復(fù)綜合征，Xq28(MECP2)微缺失相關(guān)Rett綜合征，22q11.2微缺失微重復(fù)綜合征，遠(yuǎn)端1q21.1微缺失微重復(fù)綜合征，遠(yuǎn)端16p11.2微缺失綜合征，近端16p11.2微缺失微重復(fù)綜合征，17q12微缺失綜合征。我司采用多種自研專利技術(shù)SNPscan®，CNVplex®，AQ-PLP™以及特殊熒光PCR，GAP-PCR，LD-PCR以及Sanger測(cè)序等。
市場(chǎng)上的攜帶者篩查項(xiàng)目層出不窮，大多數(shù)的產(chǎn)品多數(shù)使用NGS測(cè)序檢測(cè)方法，二代測(cè)序技術(shù)在原理上是可以檢測(cè)MECP2基因的突變或缺失的，但是針對(duì)MECP2基因的檢測(cè)需要進(jìn)行一定的技術(shù)優(yōu)化和分析策略。MECP2基因的一個(gè)重要特征是它具有高度變異性，其中包括了多種類型的突變，如單核苷酸變異、插入、刪除和復(fù)制數(shù)變異等。這些變異類型具有不同的頻率和長(zhǎng)度，需要特殊的測(cè)序深度和分析策略來檢測(cè)，并且對(duì)臨床數(shù)據(jù)要求較高，這也就大大增加了普篩的難度，所以市場(chǎng)上大多數(shù)使用NGS方法的產(chǎn)品一般不將MECP2重復(fù)綜合征納入檢測(cè)范圍，而我司貝康諾®22種遺傳病基因突變攜帶者篩查采用自研專利技術(shù)能夠檢測(cè)多種特殊突變的拷貝數(shù)變異。
