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日前，一對(duì)夫婦在備孕期間了解到攜帶者篩查的重要性后選擇了我司的22種遺傳病攜帶者篩查，檢測(cè)結(jié)果顯示該夫婦攜帶有龐貝氏病的同一突變位點(diǎn)。
補(bǔ)充說(shuō)明：雜合突變是指對(duì)于常染色體上或女性樣本X染色體上的突變位點(diǎn)，同時(shí)檢測(cè)到正常等位基因和突變等位基因存在。
■男性樣本NM_000152.5(GAA):c.[752C>T;761C>T](p.[S251L;S254L])；雜合數(shù)據(jù)圖：
■女性樣本NM_000152.5(GAA):c.[752C>T;761C>T](p.[S251L;S254L])；雜合數(shù)據(jù)圖：
龐貝?。≒ompe disease）又稱為糖原累積?、蛐?/strong>，該龐貝氏病由荷蘭物理學(xué)家Joannes Cassianus Pompe首次描述而命名，是一種罕見(jiàn)的、致死性的常染色體隱性遺傳性神經(jīng)肌肉疾病。據(jù)報(bào)道，全球范圍內(nèi)龐貝氏病的新生兒發(fā)病率約為1:30,000~1:10,000，臺(tái)灣地區(qū)可達(dá)1:16,919，中國(guó)大陸目前還沒(méi)有準(zhǔn)確的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，但有研究指出PD是中國(guó)人群中最常見(jiàn)的溶酶體貯積癥之一。本病是由于17號(hào)染色體上的GAA基因發(fā)生致病性突變，導(dǎo)致其編碼的酸性α-葡萄糖苷酶部分或完全失活，從而引起人體內(nèi)產(chǎn)生的糖原不能被有效分解，而在細(xì)胞內(nèi)大量累積，損傷心肌、骨骼肌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。根據(jù)患者出現(xiàn)的年齡及是否存在心肌病變，分為兩種類型：嬰兒型及晚發(fā)型。
嬰兒型：本病最嚴(yán)重的類型，1歲前發(fā)病?；颊咧饕憩F(xiàn)為快速進(jìn)展的肥厚性心肌病、左室流出道梗阻、巨舌、發(fā)育遲滯、全身性肌無(wú)力、肌張力減退、呼吸窘迫和喪失自主呼吸能力等。此類患兒體內(nèi)GAA酶活性不足1%。如不干預(yù)，多數(shù)患兒在18個(gè)月內(nèi)因心臟和呼吸衰竭死亡。
晚發(fā)型：1歲后的任何時(shí)候起病，一般不累及心臟，主要表現(xiàn)為近端肢體肌無(wú)力，呼吸功能障礙、高肌酸激酶血癥，患者在發(fā)病初期可表現(xiàn)為肌肉疼痛、易疲勞、運(yùn)動(dòng)不耐受，后可出現(xiàn)呼吸肌無(wú)力，患者依賴輪椅和呼吸機(jī)生活，呼吸衰竭是最主要的致死原因。
隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，龐貝病從以前的“無(wú)藥可治”發(fā)展為現(xiàn)在的“有藥可治”，酶替代療法是龐貝病目前唯一證明有效的治療方法，其原理是將人工合成的酸性α-葡萄糖苷酶注射進(jìn)入患者體內(nèi)，替代缺陷酶發(fā)揮功能，達(dá)到治療疾病的目的。酶替代療法可顯著減緩龐貝病患者的疾病進(jìn)展，但治療費(fèi)用很高，很多家庭在確診龐貝病后面臨著重大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，后續(xù)治療非常困難。
今年的4月15日是第10個(gè)“國(guó)際龐貝病”日，目前龐貝氏病已逐漸進(jìn)入公眾視線中引起重視，也成為罕見(jiàn)病中認(rèn)知度較高的疾病。作為一種常染色體隱性遺傳病，在本次案例中由于夫婦均攜帶GAA(NM_000152.5)的突變位點(diǎn)，后續(xù)將會(huì)有1/4幾率生育患兒，需要到遺傳門診進(jìn)行優(yōu)生優(yōu)育的咨詢和指導(dǎo)；1/2的幾率生育攜帶者，此種情況下后代成年之后再進(jìn)行婚配時(shí)也需要進(jìn)行遺傳咨詢，避免悲劇的發(fā)生。該夫婦的篩查意識(shí)較強(qiáng)，在備孕期間及時(shí)開(kāi)展了攜帶者篩查，發(fā)現(xiàn)生育風(fēng)險(xiǎn)，他們打算通過(guò)第三代的試管嬰兒來(lái)獲得健康的寶寶，避免了懷孕后再篩查需要抽羊水對(duì)胎兒進(jìn)行確診從而承擔(dān)巨大的風(fēng)險(xiǎn)。我司既往出現(xiàn)的同類情況中，夫婦雙方多半都因?yàn)楹Y查意識(shí)的缺乏導(dǎo)致檢測(cè)出同一致病基因突變時(shí)已處于孕期，對(duì)孕婦造成巨大的心理壓力。因此強(qiáng)調(diào)優(yōu)生優(yōu)育的重要性，盡早開(kāi)展相關(guān)篩查，在孕前及時(shí)采取有效措施是對(duì)孕婦和家庭的雙重保障。該夫婦拿到報(bào)告后也十分吃驚，由于兩人并不存在遺傳病家族史，也非近親結(jié)婚，且作為攜帶者表型也與健康人群無(wú)異，卻成為了龐貝氏病的高危夫婦，存在超高的生育患兒的風(fēng)險(xiǎn)，因此本案例也充分提示了孕產(chǎn)前攜帶者篩查的重要性，針對(duì)隱匿的隱性遺傳病要加強(qiáng)篩檢，不能夠因?yàn)殡p方都是“健康人”就忽略攜帶者篩查的重要性。
關(guān)注到龐貝氏病的同時(shí)我們還能夠從男方的檢測(cè)結(jié)果中發(fā)現(xiàn)甲基丙二酸血癥MMACHC(NM_015506.2)基因突變。
■男性樣本NM_015506.2(MMACHC):c.394C>T(p.R132*)；雜合數(shù)據(jù)圖：
甲基丙二酸血癥伴高胱氨酸脲癥Cb1C型（Methylmalonic aciduria and homocystinuria）是甲基丙二酸血癥中鈷胺素代謝缺陷的一種類型，包括Cb1C、 Cb1D和Cb1F3種亞型，其中Cb1C最為常見(jiàn)，致病基因?yàn)?em>MMACHC，屬于常染色體隱性遺傳，主要致病突變?yōu)辄c(diǎn)突變。該病臨床特征以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主，尤其是腦損傷，可表現(xiàn)為嗜睡、驚厥、運(yùn)動(dòng)功能障礙以及手足徐動(dòng)癥等。部分患兒伴巨幼紅細(xì)胞性貧血或伴肝腎損傷等。遲發(fā)患兒多在4-14歲出現(xiàn)癥狀，甚至于成年期起病，常合并多系統(tǒng)損害，兒童或青少年時(shí)期表現(xiàn)為畸形神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如認(rèn)知能力下降及智力落后等。本病的治療藥物主要包括維生素B12、左旋肉堿、甜菜堿、葉酸和維生素B6，部分患兒需要限制天然蛋白質(zhì)攝入。
我司既往檢出過(guò)一對(duì)攜帶有甲基丙二酸血癥同一突變位點(diǎn)的夫婦，由于該病以常染色體隱性的方式遺傳，因此在本次案例中，該夫婦生育后代僅有1/2的幾率為攜帶者，不會(huì)致病，只需要在成年后考慮婚配時(shí)進(jìn)行遺傳咨詢即可。
該案例提示我們攜帶者篩查應(yīng)該在所有備孕期間的夫婦中開(kāi)展，這也是出生缺陷最早、最為有效的一級(jí)預(yù)防措施。攜帶者篩查能夠從源頭上降低出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)，目前國(guó)內(nèi)外的專家共識(shí)和指南建議也都提及有必要在孕前進(jìn)行單基因遺傳病的攜帶者篩查。尤其是針對(duì)于健康夫婦而言，由于缺乏家族史和相關(guān)的認(rèn)知，可能因?yàn)槭杪┒龌純?。健康人群往往并不了解單基因遺傳病無(wú)法通過(guò)常規(guī)產(chǎn)檢篩查出來(lái)，且大部分單基因遺傳病往往都是一些致死、致畸、致殘的疾病，缺乏有效的治療方式，僅有5%的能夠通過(guò)藥物治療，但藥物通常極其昂貴。而事實(shí)上，平均每個(gè)人會(huì)攜帶2-3個(gè)隱性致病突變，因此攜帶者篩查的重要性不言而喻。
貝康諾®22種遺傳病基因突變攜帶者篩查是針對(duì)二十二種發(fā)病率較高或預(yù)后較嚴(yán)重的遺傳病，我司選擇了28個(gè)疾病相關(guān)基因或區(qū)域的637個(gè)突變進(jìn)行檢測(cè)，疾病包括：遺傳性耳聾，地中海貧血，假肥大性肌營(yíng)養(yǎng)不良，血友病A，脆性X綜合征， X-性連鎖魚鱗病，脊髓性肌肉萎縮癥，苯丙酮尿癥，先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥，甲基丙二酸血癥，肝豆?fàn)詈俗冃?，龐貝氏病，Xp11.22微重復(fù)綜合征，Pelizaeus-Merzbacher病，MECP2重復(fù)綜合征，Int22h1/Int22h2介導(dǎo)的Xq28重復(fù)綜合征，Xq28(MECP2)微缺失相關(guān)Rett綜合征，22q11.2微缺失微重復(fù)綜合征，遠(yuǎn)端1q21.1微缺失微重復(fù)綜合征，遠(yuǎn)端16p11.2微缺失綜合征，近端16p11.2微缺失微重復(fù)綜合征，17q12微缺失綜合征。我司采用多種自研專利技術(shù)SNPscan®，CNVplex®，AQ-PLP™以及特殊熒光PCR，GAP-PCR，LD-PCR以及Sanger測(cè)序等。
目前市面上的攜帶者篩查檢測(cè)多依托于NGS技術(shù)，但遺傳病的突變類型復(fù)雜多樣，針對(duì)基因融合、拷貝數(shù)變異、三核苷酸重復(fù)等突變NGS技術(shù)都無(wú)法進(jìn)行檢測(cè)，且成本高昂，給備孕家庭增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，所篩選的疾病也并非指南推薦的疾病，容易引起遺傳咨詢困難，因此篩選疾病種類數(shù)并非越多越好。
